Con la mirada en los moduladores

Hay muchas líneas de investigación abiertas en el área del tratamiento del dolor y se están produciendo importantes avances. Las nuevas dianas terapéuticas apuntan a los mecanismos por los que se produce y a los factores implicados en su modulación.

dolor1Carlos Goicoechea, catedrático de Farmacología de la Universidad Rey Juan Carlos, de Madrid, explica que "el conocimiento de la fisiopatología del dolor crónico ha crecido mucho últimamente, con la identificación de numerosas dianas farmacológicas que se están estudiando en modelos animales. El interés se centra fundamentalmente en las razones por las que un dolor se vuelve crónico, concretamente en las alteraciones asociadas a la sensibilización central, un proceso que se debe a cambios en el asta dorsal de la médula espinal".

El especialista añade que allí, además de las neuronas espinales, están localizados otros tipos de células como la microglia o los astrocitos, que, activadas por las neuronas durante la transmisión de la señal nociceptiva, liberan sustancias proinflamatorias que, a su vez, pueden volver a excitar a las neuronas, despolarizándolas y aumentando la señal nociceptiva. "Estas células gliales son actualmente las principales dianas farmacológicas. Su bloqueo o modulación puede hacerse tanto actuando sobre distintos receptores de membrana (receptores purinérgicos y receptores TLR) como modulando su actividad bioquímica (por ejemplo, bloqueando la actividad de la enzima p38mapcinasa).

Los modelos animales han demostrado el importante papel que juegan las vías descendentes cerebroespinales en el control del dolor. Estas vías moduladoras (excitadoras o inhibidoras) son determinantes a la hora de facilitar o impedir el acceso de la información nociceptiva hacia los centros superiores del sistema nervioso central. Se ha comprobado que en el dolor crónico, las vías inhibidoras son hipofuncionales, de forma que predomina la señal de aquellas que facilitan la llegada de la señal dolorosa al cerebro. Recuperar la funcionalidad de las vías inhibidoras es una de las principales preocupaciones de los investigadores".

Otra diana son los canales iónicos, fundamentalmente los de sodio, "responsables de la despolarización neuronal, y con ello de la transmisión de la señal nociceptiva. Se sabe que en el dolor crónico existe una regulación al alza de algunos de estos canales y una inhibición de otros. Más aún, estudios genéticos han permitido centrar el interés en uno en concreto, el canal de sodio Nav 1.8. Las personas en las que este canal no se expresa carecen totalmente de respuesta al dolor (síndrome de insensibilidad congénita al dolor)", afirma Goicoechea.

Terapias a corto plazo

Hay varios fármacos en distintas fases de desarrollo clínico. "Muchos son agonistas de diversos receptores implicados en la detección y transmisión del dolor, como agonistas de receptores TRPV (implicados en la respuesta al dolor térmico), o de receptores purinérgicos (relacionados con el daño tisular). Los moduladores del sistema inmune (central y periférico) también están en diversas fases de estudio", dice Goicoechea, para quien resulta interesante que los agonistas opioides, los fármacos más antiguos en el tratamiento del dolor, sigan siendo fuente de estudio: "Es el caso de los agonistas sesgados, opioides con menos efectos secundarios: al no activar las arrestinas, unas proteínas citoplasmáticas implicadas en varias acciones opioides (estreñimiento, tolerancia, depresión respiratoria), se mantiene un efecto analgésico con menor incidencia de efectos adversos. También hay varias líneas de desarrollo de moduladores alostéricos. Estos compuestos se encargan de modificar la unión de ligandos endógenos a sus receptores; pueden ser inhibidores (moduladores negativos) o estimuladores (moduladores positivos). Su ventaja es que, al deberse su efecto al potenciamiento de un agonista endógeno, la posibilidad de efectos secundarios se ve significativamente reducida".

Alfonso Vidal comenta que entre las novedades que se esperan a corto plazo, es decir, que están ya en una fase muy avanzada de investigación y desarrollo, se encuentran los receptores opioides sigma, la utilización de la capsaicina en altas dosis, los bloqueantes de canales de sodio, el sufentanilo, los agonistas alfa-2, el metoxiflurano (un anestésico volátil)... "También están avanzadas las combinaciones en forma de cocristales, una estructura molecular compleja que facilita las sinergias terapéuticas".

Avances en el DAP

En el tratamiento del DAP, Concha Pérez comenta que "ha habido novedades encaminadas fundamentalmente a lograr una mayor autonomía del paciente con dispositivos pequeños que le permiten no estar atado a una máquina, pero sí recibir medicación de rápido inicio de acción con sistemas de PCA (Analgesia Administrada por el Paciente), que abren la posibilidad de acelerar las altas hospitalarias a pesar de cirugías dolorosas, al permitir el uso de opioides potentes en el domicilio. Otro avance son los fármacos que aportan una mezcla de moléculas, una sinergia que proporciona en un solo comprimido una analgesia equilibrada que se puede administrar en casa, incrementándose la posibilidad de hacer cirugías en régimen ambulatorio, con el ahorro de costes que ello implica".

Juan Pérez-Cajaraville, director corporativo de la Unidad del Dolor de HM Hospitales, destaca las recomendaciones de la Sociedad Americana del Dolor (APS) para el dolor postoperatorio en adultos y niños sometidos a distintas intervenciones quirúrgicas: "Se recomienda la analgesia multimodal, el uso de distintos medicamentos y técnicas, combinado con intervenciones no farmacológicas. Esto permite efectos sinérgicos aditivos que pueden aumentar la efectividad. Como ejemplo, se menciona la combinación de anestesia regional (periférica o neuroaxial) con la administración sistémica de analgésicos junto a terapias no farmacológicas".
diciembre 4/2017 (diariomedico.com)

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